在关于阿尔茨海默病机制的文章中发现的系统性伪造


一个长达数十年的科学骗局已经曝光——一位神经科学家系统地伪造了有关 β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发展中的作用的数据。 两个独立的图像分析同时显示,作者只是在蛋白质电泳结果上“涂抹”了他需要的 β-淀粉样蛋白条。 也许这将迫使我们重新考虑这种疾病起源的主要理论。

肿块和球

“我迷失在自己家的院子里。 我不知道我要去哪里,我忘记了如何回家。 <...> 到目前为止,我已经设法回来了。 <...> 让我害怕的不是无知,而是我什么时候到达这条线的问题,越过这条线,我将无法再回来。 纪录片系列《阿尔茨海默病计划:失落记忆的记录》中的一个角色是这样描述他的症状的(阿尔茨海默氏症项目)。 阿尔茨海默氏病 是老年人痴呆最常见的原因。 对她的命运 从60%到80%的老年痴呆症病例,据美国统计,超过10%的65岁以上的人患有这种疾病。

上面的引述很好地描述了阿尔茨海默病的可怕程度——它的稳步发展不可避免地会导致一个人完全丧失意识、人格、沟通和服务自己的能力。 如果他在此期间没有死于其他原因,那就死了。 这种临床表现类似于另一组疾病—— 朊病毒病,由于大脑神经元中蛋白质的不正确折叠而发展。 唯一的区别是阿尔茨海默病的发展要慢得多,而且不可能被感染。

相似并非偶然。 人们早就知道,阿尔茨海默病也与蛋白质的错误结构有关,尤其是蛋白质 应用程序位于神经元膜上。 这种蛋白质具有许多功能 – 例如,它参与突触的形成和防止感染。 它被 α-、β-和 γ-分泌酶切割,根据切割点形成不同长度的肽。 这些肽中的一些能够粘在一起形成致密的块(称它们为斑块更正确),当用组织学染料染色时,这些块类似于淀粉粒(图1)。 因此,这些斑块的物质被称为 淀粉样蛋白 (来自希腊词ἄμυλον – 淀粉)。

淀粉样蛋白沉积在神经元外的细胞间隙中。 当这种蛋白质“垃圾”积累过多时,神经细胞就会开始死亡。

由于有许多淀粉样蛋白(它们不仅可以由 APP 形成,而且不仅可以在大脑中形成),因此由 APP 形成的淀粉样蛋白称为 β-淀粉样蛋白,或 Aβ。 实际上,APP蛋白的名称本身就代表Amyloid-beta前体蛋白——β-淀粉样蛋白的前体蛋白。

这种蛋白质在疾病发展中的作用已被研究得最多 – 首先,β-淀粉样蛋白(如前所述)在病理解剖检查期间在显微镜下清晰可见。 其次,所有早发的家族性阿尔茨海默病都是由 APP 基因或其代谢基因(编码早老素 1 和早老素 2 蛋白)的突变引起的。

但大脑中致命的一系列事件并没有以 β-淀粉样蛋白结束(图 2)。 在神经元内部,另一种蛋白质开始错误折叠。 这是关于 tau蛋白,通常会稳定 微管. 它们像铁轨一样,在神经元的长过程中穿过(轴突),各种物质沿着轴突运输。 在阿尔茨海默病中,tau 蛋白开始缠结成球状,大脑的功能变得像一条铁路,每公里都有建筑碎片。 该过程还涉及神经递质 谷氨酸 – 它不受控制地释放并过度激活其受体,从而导致细胞死亡。

迄今为止,最合理的观点是β-淀粉样蛋白是所有疾病的根源,正是β-淀粉样蛋白斑块在神经元外的积累引发了神经元内部的级联病理变化,包括tau蛋白纠缠成谷氨酸的缠结和泄漏……这种理论被称为 淀粉样蛋白级联理论.

尽管如此,科学家们有时仍会产生一些疑问,尤其是与发现意想不到的发病机制相关的联系和因素有关,这些还没有被纳入淀粉样蛋白级联理论,就像拼图中的一块额外的一块。 例如,基因的某些等位基因 载脂蛋白E 增加患阿尔茨海默病的风险。 令人惊讶的是,这种蛋白质的主要功能是参与运输 胆固醇. 因此,事实证明,胆固醇也以某种方式“参与”了阿尔茨海默病的发展。 但如何仍不清楚。 总的来说,人们怀疑β-淀粉样蛋白的积累是否是疾病发病机制的主要环节,或者是否由其他一些机制引发,例如违反胆固醇代谢甚至感染和炎症!

这种疾病的发病机制问题非常重要,因为在不详细了解它的情况下,我们实际上被剥夺了至少开发出一些有效治疗方法的机会。 目前,影响神经递质作用的药物(例如,卡巴拉汀和美金刚)用于治疗它。 它们可以稍微减缓记忆和思维的恶化,但不能阻止神经元的死亡,因此随着时间的推移它们会失去效力。 科学家们并没有放弃创造一种针对阿尔茨海默病发展机制的药物的尝试 – 并且基本上“瞄准”精确地针对β-淀粉样蛋白。

复制粘贴

2006 年,年轻的神经科学家 Sylvain Lesne (西尔万·莱恩) 与合著者在期刊上发表 自然 文章 大脑中特定的β-淀粉样蛋白组装会损害记忆力那个时候 似乎 革命科学界。 即便如此,在组织水平上,阿尔茨海默病仍与淀粉样蛋白斑块的积累有关,但β-淀粉样蛋白的确切作用尚不完全清楚。

Lesne 及其同事声称发现了 56-kDa β-淀粉样蛋白寡聚体,他们将其简称为 Aβ*56。 第一篇文章假设将这种淀粉样蛋白引入实验性啮齿动物有助于它们发展出人类阿尔茨海默病特征的变化。 好吧,就像朊病毒一样! 在随后的文章中,Aβ*56 的话题得到了发展,但一个信息保持不变:这些 56 千道尔顿的寡聚体是所有发生在患病者神经元上的分子问题的根源。

在 Lesne 的著作中,检测给定分子量的蛋白质聚集体的主要方法是蛋白质印迹法(Western blotting)。免疫印迹) — 带有抗体检测的蛋白质电泳。 简而言之,不同分子量的蛋白质在电场中被“加速”,在聚丙烯酰胺凝胶中形成条带。 当然,每篇文章都包含这种电泳图的图像。 Lesne 的文章被引用了数千次,直到一切都被偶然发现之前,没有人怀疑出了什么问题。

揭露的故事始于这样一个事实,即一名律师需要专家的帮助,以应对一家推出药物 simufilam 的制药公司的微妙案件。 这位律师的委托人、神经科学家试图质疑这种药物的研究结果,并表示他们是伪造的。 律师叫 Matthew Shrag (马修·施拉格) – 范德比尔特大学的神经科学家和精神病学家 – 并把他作为专家带进来。 Shreg设法确定确实存在伪造。 但一路走来,他发现了另一件有趣的事情。

为了考试,他访问了发表后审查服务 PubPeer,科学家可以在这里对同事的工作发表评论。 他正在寻找有关阿尔茨海默氏病的文章,这些文章对它们进行了批判性评论。 但吸引他注意的不仅仅是关于simufilam的文章。 事实证明,Lesne 的工作也很“受欢​​迎”——同事们对他发表的蛋白质蛋白质印迹图像的可靠性提出了许多质疑。 Shreg 开始感兴趣并决定对这些图像进行详细分析,以识别“绘画”的迹象。

他对 Lesne 多年来的出版物档案进行了计算机分析,将部分图像彼此结合在一起。 结果,神经科学家的文章在不同的地方发现了许多精确匹配的条带,这不能用巧合来解释。 事实是,在蛋白质印迹过程中,蛋白质条带形成具有锯齿状边缘的“印迹”,其形状在很大程度上是随机的。 精确匹配只能表明一件事——Sylvain Lesnay 在电脑上使用复制粘贴方法“画”了一些条纹。 “绘画”精确定位在研究人员分配给 Aβ * 56 的区域内。 图上。 图 3 清楚地解释了 Shreg 使用的检测图像中复制片段的技术。

米。 三、如何判断电泳图上的数据是抄袭造假

现在该相信谁?

Shreg 对调查结果的描述是 发表 在最近一期杂志上 科学 并有一段时间成为科学界的主要新闻之一。 在公布本次调查结果之前, 科学 又请来了两名图像分析专家,他们重新检查了 Lesne 的电泳图,并普遍证实了 Schrag 的论点。 真的存在多年的大规模造假。

这是一项史无前例的关于检测科学研究欺诈的分析工作,曾发表于 科学. 安德烈·扎亚金 – 俄罗斯物理学家和 Dissernet 社区的成员,该社区致力于识别俄罗斯的科学造假, – 评论 这是真实的: ”Shreg 的作品令人瞠目结舌——你可以称它为“一个人的 Dissernet”,数百条纸条从他手中穿过”。

在 Shrag 的调查之后,关于淀粉样蛋白 Aβ*56 的其他令人尴尬的细节开始浮出水面。 原来,根本没人能挑出来! 但只有一组研究人员发表了这样的负面结果(G. M. Shankar et al., 2008. 直接从阿尔茨海默病脑中分离的淀粉样蛋白 β-蛋白二聚体会损害突触可塑性和记忆力). 仅仅因为负面结果的发布频率远低于正面结果。 在发表时,没有人注意到由于某种原因没有找到 Aβ * 56。

那么现在怎么办——淀粉样蛋白级联假说被证明是错误的? 目前,下这样的结论还为时过早。 β-淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病最重要触发因素的概念不仅被 Lesnay 和他神话般的 Aβ * 56 的作品“持有”:有太多证据支持β-淀粉样蛋白的罪魁祸首,来自遗传学到显微镜。 我们现在只知道专门发明和绘制了 Aβ * 56,但其他形式的 β-淀粉样蛋白的可能作用同样被取消了。 甚至其他低聚物也可能扮演 Lesne 归因于他的想象虚构的角色。 施雷格本人 他说“淀粉样蛋白寡聚体的更广泛历史可能会在这个问题中幸存下来,但应该考虑这种情况的起源。”

所发生的事情确实引发了一个更重要的问题:我们可以在多大程度上信任科学,以及未来科学如何保护自己免受此类故事的影响? 在发表之前仔细审查文章的图像和数据可以防止这种操纵,但尚不清楚科学期刊的编辑是否能够制定某种通用标准并遵循它(尽管 呼吁这个 听起来不是第一次)。

整个故事的寓意可以作为 Matthew Shrag 的一句话,来自 面试 在杂志上 科学:“你可以作弊来发表一篇文章。 你可以通过作弊获得学位。 你可以欺骗自己赢得资助。 但是你不能通过欺骗来治愈疾病。 生物学不在乎。»

资源: C.皮勒。 场地上的污点? // 科学. 2022. DOI:10.1126/science.add9993。

乔治·库拉金



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